Characterization of the early immune response against intranasal Brucella infection in mice

Promoter

Prof. Xavier DE BOLLE, UNamur, Research Unit in Biology of Microorganisms (URBM)

Dr. Eric MURAILLE, ULB

Jury

• Thierry ARNOULD (UNamur), Président
• Eric MURAILLE (ULB), Secrétaire
• Xavier DE BOLLE (UNamur)
• Laurence VAN MELDEREN (ULB)
• Stanislas GORIELY (ULB)
• Jean-Pierre GORVEL (Université Aix Marseille)
• Marta romano (Sciensano)

Summary

Confronté à un agent pathogène, le système immunitaire produit tout d’abord une réponse dite innée, qui agit comme une première ligne de défense. Si celle-ci ne suffit pas à neutraliser le pathogène, une réponse immunitaire adaptative se développe. Certains pathogènes sont passés maitres dans l’art d’échapper à ces réponses et de persister chez leur hôte. C’est le cas de la bactérie Brucella, agent de la brucellose, qui infecte principalement les mammifères, dont les animaux d’élevages et l’humain.

Les vaccins vivants atténués utilisés jusqu’à présent pour lutter contre la brucellose chez l’animal sont trop virulents et peuvent entrainer des avortements, source de pertes économiques et d’infections humaines. Depuis plusieurs décennies, les tentatives d’amélioration de ces vaccins ont échoué. Les candidats vaccins développés dans le modèle souris s’avèrent trop ou pas assez atténués chez le bétail. Une des raisons pouvant expliquer cet échec est la différence de voies d’infections utilisées pour tester les candidats vaccins chez la souris (voie intrapéritonéale) et pour vacciner le bétail (voies sous-cutanée, intra-conjonctivale ou intra-musculaire). La première partie de ma thèse a consisté en l’étude de l’impact de différentes voies d’infection en souris (intrapéritonéal, intranasal, intradermique) sur l’identification des gènes de virulence de Brucella ou des marqueurs immunitaires indispensables au contrôle de la bactérie lors d’une infection secondaire. Nos résultats démontrent ces identifications sont affectées par le choix de la voie d’infection. Il est donc très important de tester des candidats vaccins dans des conditions les plus proches possible de la vaccination de l’hôte naturel.

Si Brucella parvient à disséminer dans l’organisme, elle peut coloniser un réservoir cellulaire capable de la protéger efficacement de la réponse immunitaire de son hôte. Un grand nombre de bactéries sont éliminées au niveau des muqueuses, ce qui suggère que la réponse innée est capable de lutter contre Brucella. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons donc tenté d’identifier par RNA sequencing les mécanismes effecteurs contrôlant les étapes précoces de l’infection pulmonaire par Brucella chez la souris. Le gène acod1/irg1 est l’un des gènes les plus surexprimés dans les macrophages alvéolaires infectés par Brucella. Ce gène code pour une cis-aconitate décarboxylase produisant de l’itaconate. Nous avons observé que les souris génétiquement déficientes pour acod1 contrôlent moins bien l’infection pulmonaire par Brucella et que l’itaconate est directement bactéricide pour Brucella in vitro. Cet effet bactéricide est dépendant de l’expression par Brucella de l’enzyme isocitrate lyase. Ces résultats suggèrent que des agents stimulant l’expression acod1 et la production d’itaconate pourraient aider à lutter contre les infections pulmonaires par Brucella.