Structural study of non-nucleoside inhibitors of DNA (cytosine-5) methyltransferases

Promoter

Prof. Johan WOUTERS, UNamur, Laboratory of Structural Biological Chemistry (CBS)

Jury

Paulette CHARLIER (ULg), Luc WILLEMS (ULg), Xavier DE BOLLE (UNamur), Steve LANNERS (UNamur), Daniel VERCAUTEREN, président (UNamur), Johan WOUTERS, promoteur (UNamur)

Summary

Chez les eucaryotes, la méthylation de l’ADN est une importante modification épigénétique contrôlant l’expression des gènes. Cette réaction de méthylation est catalysée par des enzymes appelées « ADN (cytosine-5) méthyltransférases » (DNMTs). Dans les cellules normales, la méthylation de l’ADN est impliquée, entre autres, dans la différenciation cellulaire lors de l’embryogenèse, l’inactivation d’un des chromosomes X chez la femme et la stabilité chromosomique. Cependant, dans la plupart des cancers, ce processus de méthylation est dérégulé et conduit au développement et à la progression des cellules tumorales. Comme cette modification est réversible, il est possible de renverser le profil de méthylation en inhibant l’activité des DNMTs et, ainsi, arrêter la progression tumorale.

Cette thèse porte sur l’étude structurale d’inhibiteurs non-nucléosidiques des DNMTs. En particulier, nous avons étudié des dérivés maléimides (inhibiteurs covalents) possédant de meilleures sélectivités et activités inhibitrices envers les DNMTs et avons tenté de comprendre leur mode d’action. Ces composés ont le potentiel de réactiver des « gènes suppresseurs de tumeurs » réduits au silence par méthylation de leur promoteur. Nous nous sommes également intéressés à une modification post-traductionnelle des histones, la triméthylation de la  lysine 36 de l’histone 3 (H3K36me3), qui permet le recrutement des DNMT3s, via leur domaine PWWP, à des régions génomiques impliquées dans l’oncogenèse. La résolution structurale de cette reconnaissance biologique et la compréhension du mode d’interaction entre les différents partenaires nous ont permis de développer des inhibiteurs potentiels pouvant perturber l’interaction entre le marqueur épigénétique H3K36me3 et le domaine PWWP des DNMT3s. L’inhibition de cette interaction protéine-protéine empêcherait la méthylation intragénique d’oncogènes, qui est responsable de leur transcription.