Overcoming issues in plasmatic evaluation of direct Factor Xa inhibitors

Candidate

Romain SIRIEZ

Promoters

Jonathan DOUXFILS, UNamur, Pharmacy department (promoter)

Jean-Michel DOGNE, UNamur, Pharmacy department (co-promoter)

Julie LALOY, UNamur, Pharmacy department (co-promoter)

Jury

• Jean-Michel DOGNE, Co-promoteur, Université de Namur, Département de Pharmacie ;
• Jonathan DOUXFILS, Promoteur, Université de Namur, Département Pharmacie ;
• Philippe HAINAUT, Université Catholique de Louvain ;
• Julie LALOY, Co-promoteur, Université de Namur, Département de Pharmacie ; 
• Aurélien LEBRETON, Université CHU de Clermont, Auvergne ;
• Bernard MASEREEL, Président, Université de Namur, Département de Pharmacie ;
• François MULLIER, Université Catholique de Louvain.

Summary

Surmonter les problèmes de l'évaluation plasmatique des inhibiteurs directs du Facteur Xa.

Après plusieurs décennies de domination des anti-vitamines K (AVKs) et d’inhibiteurs indirects de la coagulation dans le domaine des agents anticoagulants, les firmes pharmaceutiques développèrent une nouvelles classes d’antithrombotiques – anticoagulants : Les anticoagulants oraux directs (AODs). Parmi eux se retrouvent les inhibiteurs directs de la thrombine dont le seul représentant est le dabigatran étexilate (Pradaxa®) et les inhibiteurs directs du facteur Xa (FXa). Ces derniers regroupent à l’heure actuelle le rivaroxaban (Xarelto®), l’apixaban (Eliquis®) et l’edoxaban (Lixiana®). L’arrivée sur le marché de ces nouvelles molécules nécessita l’adaptation et le développement de nouvelles méthodes de dosage pour l’évaluation de leur concentration et de leurs effets au niveau de la coagulation. En parallèle de cela, il fût nécessaire d’évaluer l’impact de ces molécules sur les tests de diagnostiques utilisé pour l’identification d’anomalies de la coagulation chez les patients. C’est à cette étape que mon sujet de thèse apporte des réponses et ouvre de nouvelles perspectives d’avenir. Les objectifs de cette thèse furent nombreux. Tout d’abord, faisant suite à la commercialisation du bétrixaban (BevyxXa®) aux États-Unis, il était nécessaire de déterminer l’impact de ce dernier sur les tests d’hémostases standards et de diagnostique ainsi que d’évaluer l’exactitude des méthodes chromogéniques pour son monitoring. Ces dernières n’étant pas considérées comme des méthodes « gold standard » pour mesurer la concentration de ces agents dans les échantillons sanguins, nous avons décidés de développer intramuros nos méthodes UHPLC-MS/MS pour tous les AODs sur le marché européen en considérant leurs principaux métabolites, pharmacologiquement actifs (apixaban, édoxaban et édoxaban-M4, rivaroxaban et dabigatran et acyl-glucuronide). Nous avons particulièrement évalué le cas de l’édoxaban qui est le seul anti-Xa présentant des métabolites actifs. Finalement nous avons investigué l’impact global des anti-Xa et du dabigatran sur les tests diagnostiques utilisés pour évaluer le statut de la thrombophilie. En conclusion, la présence d’un anticoagulant ou d’un de ces métabolites actifs peut biaiser ou fausser un test standard ou diagnostique, rendant les tests chromogéniques difficilement interprétables et obligeant les méthodes UHPLC-MS/MS à considérer les métabolites actifs.