Potentialisation des chimiothérapies conventionnelles par la découverte de chimiosensibilisants actifs en hypoxie ou agissant sur la protéine VKORC1

Promoter

Prof. Johan WOUTERS, UNamur, Laboratory of Structural Biological Chemistry (CBS)

Jury

Steve LANNERS (UNamur), Président; Johan WOUTERS (UNamur), Promoteur et Secrétaire; Marc DIEDERICH (Seoul National University - South Korea); Lionel POCHET (UNamur); Denis MOTTET (Université de Liège); Benjamin LE CALVE (UNamur); Carine MICHIELS (UNamur), Co-promotrice

Summary

Les chimiothérapies conventionnelles constituent le dernier arsenal thérapeutique pour lutter contre la progression du cancer. De nombreux mécanismes de chimiorésistance des cellules cancéreuses ont déjà été identifiés, dont certains se manifestent particulièrement en hypoxie. Etant donné que ce phénomène conduit à des échecs thérapeutiques, il est urgent d’identifier et de développer de nouvelles molécules qui auraient comme effet de sensibiliser les cellules cancéreuses aux agents utilisés en chimiothérapie conventionnelle. Une autre stratégie consiste à découvrir de nouvelles indications pour des médicaments non anticancéreux déjà sur le marché et de les repositionner en tant que chimiosensibilisant. La warfarine (coumaphene®) est un anticoagulant qui agit en tant qu’inhibiteur de la protéine VKORC1 et pourrait potentialiser spécifiquement l’action de l’étoposide. La première partie de ce travail est consacrée à l’identification de nouvelles molécules chimiosensibilisantes par le criblage de composés originaux issus de la chimiothèque du centre de recherche NAMEDIC (Namur MEdicine and Drug Innovation Center). Après une première étape de sélection basée sur la détermination des propriétés pharmacologiques, de la similarité moléculaire et de la toxicité in cellulo, le composé 23, une indole-3-carbaldéhyde thiosemicarbazone, a pu être identifié et validé comme chimiosensibilisant capable de contrecarrer la résistance à l’étoposide et au taxol. Dans la deuxième partie, la warfarine a démontré une activité sensibilisante de l’action de l’étoposide. De plus, l’expression de la protéine VKORC1 a pu être corrélée directement avec la résistance intrinsèque des cellules cancéreuses à l’étoposide. Par ailleurs, une étude par docking a permis de mettre en avant une probable interaction des deux métabolites actifs de l’étoposide au sein de VKORC1. L’évaluation de l’activité de ces métabolites a montré une efficacité diminuée dans des cellules exprimant la protéine VKORC1. Finalement, l’étoposide a été montré pour inhiber la protéine VKORC1 et ainsi impacter l’activation des facteurs de coagulation. En conclusion, nous avons identifié deux nouvelles pistes qui permettront de développer de nouvelles stratégies originales pour contourner la résistance des cellules cancéreuses aux médicaments utilisés actuellement.