Athérosclérose: importance de la polarisation des macrophages et des LDLs oxydées

Promoter

Prof. Martine RAES, UNamur, Laboratory of Cellular and Molecular Biology (URBC), Atherosclerosis (ATHERO) group

Jury

Karim ZOUAOUI BOUDJELTIA, promoteur (ULB),  Muriel MOSER (ULB), Philippe LESNIK (Université Pierre et Marie Curie, Paris), Yves POUMAY (UNamur) président, Carine MICHIELS (UNamur), Martine RAES (UNamur), promoteur

Summary

Les macrophages sont des cellules inflammatoires clés jouant un rôle essentiel dans la formation, dans l’évolution ainsi que dans la résorption éventuelle d’une lésion athéroscléreuse. Depuis une quinzaine d’années maintenant, le concept de polarisation des monocytes-macrophages est très étudié, tant in vitro qu’in vivo.

La détermination de leur phénotype et donc de leurs fonctions permet notamment d’évaluer le contexte inflammatoire dans le cas des lésions athéroscléreuses. Les macrophages M1 sont dits pro-inflammatoires et les macrophages M2, anti-inflammatoires. En fonction du microenvironnement cellulaire, le phénotype peut passer de M2 à M1 ou inversement. Ce passage d’un phénotype à l’autre est possible via une régulation de l’expression de gènes pro-inflammatoires et anti-inflammatoires par des mécanismes transcriptionnels et épigénétiques.

Au cours de cette thèse, nous avons étudié l’impact des LDLs oxydées sur les macrophages polarisés in vitro. Nous avons mis en évidence que les LDLs oxydées à la myéloperoxydase (Mox-LDLs) semblent favoriser un phénotype M2, anti-inflammatoire, et un phénotype antioxydant, tout en induisant certains marqueurs M1 pro-inflammatoires. De plus, ces LDLs sont les plus internalisées par les macrophages, polarisés ou non.

Par la suite, la polarisation des macrophages a été étudiée au sein des lésions athéroscléreuses d’un modèle in vivo, les souris ApoE-/- x P2y6-/-. Ce travail nous a permis de conclure que dans ce modèle - si les lésions sont bien réduites, avec une réduction globale des macrophages -, il ne semble pas y avoir de différence dans le ratio entre cellules M1 et M2 dans les plaques athéroscléreuses, comparées à celles des souris ApoE-/-.

Enfin, dans un modèle humain plus complexe, nous avons montré que les patients hémodialysés, à haut risque pour une athérosclérose accélérée, possèdent plus de monocytes polarisés M2 que des individus sains. De plus, cette augmentation du pourcentage de monocytes circulants M2 s’accompagne d’une augmentation de la concentration en M-CSF plasmatique chez ces patients.